全球科技领袖获糖基化研究新发现

2018年12月07日 来源:

全球科技领袖获糖基化研究新发现

生物通报道:来自西北太平洋国家实验室的研究人员发表了题为“Tandem mass spectrometry identifies many mouse brain O-GlcNAcylated proteins including EGF domain-specific O-GlcNAc transferase targets”的文章,发现O-连接的N-乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)修饰系统能增加了细胞调节的复杂性,并最终可能提供新药靶点。相关成果发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)版上。

领导这项研究的是西北太平洋国家实验室PNNL蛋白质组学主任的Richard D. Smith教授,他曾被《科学美国人》评为2007年全球科技领袖,理由是他与另外一位科学家共同构建了一套复杂的蛋白分析系统。这套系统将复杂的图像处理功能与一系列高科技设备结合在一起。他们通过分析两只正常小鼠脑中一毫米见方的组织块,研究人员最终确定了正常大脑组织中1,028种蛋白的含量。科学家将在未来的实验里,可以利用这种方法比较正常大脑组织与患神经退行性疾病的大脑有那些不同。

O-GlcNAc蛋白分析

PNNL领导的研究团队为了检验他们寻找O-GlcNAc蛋白的方法,分析了健康小鼠大脑组织,以及疾病小鼠大脑组织。他们在健康组织中共找到了274个带有O-GlcNAc修饰的不同蛋白,其中的许多含有不止一个糖基,因为研究团队在274种蛋白中找到了总共458个结合位点——是以往研究中找到的位点的3倍。这样多的位点数量,使研究团队能够比较O-GlcNAc位点的相似性,也可以比较之前未发现的蛋白上的O-GlcNAc位点。在这274种O-GlcNAc蛋白中,有106种曾经在其他研究中被检测出来。余下的168种是新检测到的蛋白。基于这些蛋白的构造,研究团队对其中大多数蛋白进行了分类,分为可能参与细胞信号传递,调节基因表达或者参与细胞构架的蛋白。带有O-GlcNAc修饰的蛋白有多种功能,包括形成部分细胞骨架,或者参与神经生长,以及神经相关活动,比如学习或记忆。

之后PNNL研究团队分析了患阿尔茨海默症的小鼠脑中的蛋白。他们发现其中O-GlcNAc修饰的蛋白比对照少三分之一。该结果爷支持了早期研究得出的结论,即阿尔茨海默病人脑中的O-GlcNAc调节系统受损。磷酸化协同作用及其它生物学更令研究者感到激动的是有关细胞中最普遍的调节系统——磷酸化系统的发现。超过98%的的O-GlcNAc糖基化蛋白同时拥有磷酸化位点,这说明这些蛋白也在磷酸化系统的控制下。大约四分之一的的O-GlcNAc修饰位点离磷酸化位点很近,其距离足以影响该开关,说明这两种类型的调节系统可能有协同作用。磷酸基团比O-GlcNAc小,并且带有很强的负电荷。糖基是中性的,但作用大。这些特性可能对蛋白质的构象产生不同的影响,并且由于结合后开关系统的复杂性,这些特性也会大大增加作用生物效应的范围。在这项研究以前,绝大多数已知 O-GlcNAc控制的蛋白都存在于细胞内。但PNNL领导的团队发现了6种O-GlcNAc控制的蛋白存在于细胞外,细胞内细胞外取决于它们的O-GlcNAc位点在蛋白质上的位置。现在该团队准备同时研究这两个调节系统。“这项研究揭示了有多少蛋白被O-GlcNAc修饰了。如果我们要理解生物系统,就需要理解不同类型的修饰系统的协同作用。”Smith说。

这项研究得到了PNNL,EMSL,以及美国国立卫生研究院的资助。

相关文章: PNAS揭示鲜为人知的细胞调控

原文摘要:

Tandem mass spectrometry identifies many mouse brain O-GlcNAcylated proteins including EGF domain-specific O-GlcNAc transferase targetsO-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) is a reversible posttranslational modification of Ser and Thr residues on cytosolic and nuclear proteins of higher eukaryotes catalyzed by O-GlcNAc transferase (OGT). O-GlcNAc has recently been found on Notch1 extracellular domain catalyzed by EGF domain-specific OGT. Aberrant O-GlcNAc modification of brain proteins has been linked to Alzheimer's disease (AD). However, understanding specific functions of O-GlcNAcylation in AD has been impeded by the difficulty in characterization of O-GlcNAc sites on proteins. In this study, we modified a chemical/enzymatic photochemical cleavage approach for enriching O-GlcNAcylated peptides in samples containing 100 μg of tryptic peptides from mouse cerebrocortical brain tissue. A total of 274 O-GlcNAcylated proteins were identified. Of these, 168 were not previously known to be modified by O-GlcNAc. Overall, 458 O-GlcNAc sites in 195 proteins were identified. Many of the modified residues are either known phosphorylation sites or located proximal to known phosphorylation sites. These findings support the proposed regulatory cross-talk between O-GlcNAcylation and phosphorylation. This study produced the most comprehensive O-GlcNAc proteome of mammalian brain tissue with both protein identification and O-GlcNAc site assignment. Interestingly, we observed O-β-GlcNAc on EGF-like repeats in the extracellular domains of five membrane proteins, expanding the evidence for extracellular O-GlcNAcylation by the EGF domain-specific OGT. We also report a GlcNAc-β-1,3-Fuc-α-1-O-Thr modification on the EGF-like repeat of the versican core protein, a proposed substrate of Fringe β-1,3-N-acetylglucosaminyltransferases.

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